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#EHA 2021
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维奈克拉治疗R/R AML，看EHA 2021大会公布了哪些新进展？
2021年6月09日-6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。医学界血液频道整理了复发/难治性急性骨髓性白血病（R/R AML）相关的口头报告内容，以飨读者。
多中心、开放标签的Ⅰb期临床研究显示维奈克拉+Gilt可以为R/R AML患者带来强大的抗白血病活性！
对于伴FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变（FLT3mut+）的R/R AML患者，FLT3抑制剂Giltertinib（Gilt）相比标准挽救化疗可以延长患者的生存。一项正在进行的多中心、开放标签的Ⅰb期临床研究（NCT03625505）对R/R FLT3mut+的AML患者，采用Gilt和B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂Venetoclax（维奈克拉）联合的治疗模式，在中期分析中显示出了高比例的骨髓原细胞的清除率，而且改良的复合完全缓解（mCRc）率可以高达84%（ASH 2020摘要号：333）。2021年美国血液协会（ASH）年会主要对该研究的更新结果予以报道（摘要号：S135）。截至2020年11月30日，一共有43例R/R FLT3mut+的AML患者的患者纳入研究，患者在28天为一个周期的治疗中，每天进行维奈克拉（最高400mg）＋Gilt（80或120mg）治疗。研究的主要终点是mCRc［完全缓解（CR）+CR伴血小板不完全恢复+CR伴血细胞计数不完全恢复+形态学无白血病状态］，研究的次要终点是mCRc的缓解时间（DoR）。在37例（86%）的入组患者中发现了FLT3基因的内部串联重复（ITD），而6例患者仅存在酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。基线细胞遗传学风险有利的患者占55%，中位既往的治疗线数为2（1～5），33例（77%）患者的既往线数在2线及以上，28例（65%）患者既往至少接受过1次FLT3抑制剂的治疗，3例（7%）的患者既往接受过维奈克拉治疗，14例（33%）的患者既往进行过移植。42例（98%）的患者出现过3/4级不良事件（AEs），其中34例（79%）患者出现了≥3级的细胞减少，在随后的治疗周期中主要通过对维奈克拉和Gilt中断治疗或减量以处理。在＞20%的患者中报告的唯一一种的3/4级非血液学毒性事件是肺炎（n=9；21%）。1例患者出现了临床肿瘤溶解综合征，32例（74%）患者出现严重AEs。总体而言，在研究第30天和第60天的患者死亡率分别为0％和12%。AEs导致24例（56%）患者中断使用维奈克拉或Gilt，减量的患者为3例（7%），6例（14%）患者彻底停止治疗。3疗效结果：86%的R/R FLT3mut+的AML达到mCRc对于治疗起效的R/R FLT3mut+的AML患者（36/42），86%的患者达到了mCRc，中位至首次缓解时间为1.0个月（范围：0.7～4.6个月），在既往接受过FLT3 TKI治疗的患者中，86%（24/28）达到了mCRc。对于达到mCRc的患者，在基线和至少一个随访时间点进行PCR分析发现69％的患者观察到了FLT3分子学清除。
研究结论：本次更新的数据分析显示，对于进行预处理和TKI暴露的R/R FLT3mut+的AML患者，维奈克拉+Gilt治疗取得了较高的mCRc率以及令人鼓舞的分子清除率，表现了维奈克拉+Gilt治疗模式强大的抗白血病活性。在不良反应方面，血细胞减少症明显，但可控制。短程维奈克拉与强化化疗联合可增加年轻的成人R/R AML患者ORR，且安全可控
临床上对于R/R AML的治疗选择有限，因此，在2021 ASH大会上，研究者报道了短程维奈克拉（7天疗程）与标准强化FLA-DA化疗（FLAVIDA）联合治疗R/R AML患者的疗效和安全性数据（NCT03662724）（摘要号S139）。这是一项回顾性的对照研究，一共纳入了30例既往使用FLAVIDA治疗的成人R/R AML患者。在治疗上，由于与泊沙康唑联用，因此维奈克拉的治疗剂量为100mg/d，第1～7天口服给药。总体的ORR定义为CR+CR伴血细胞计数不完全恢复（CRi）＋形态学无白血病状态（MLFS）。微小残留病灶（MRD）采用第二代测序进行MRD检测，灵敏度为0.02%。30名中位年龄为54岁（范围19-70岁）的患者接受了最多1个疗程的FLAVIDA。33%的患者为继发性或治疗相关AML。分别有13%、57%和30%的患者ELN风险为有利、中等和不利。所有患者既往接受过的中位治疗线数为1（范围：1～5），27%的患者既往接受过异基因造血干细胞移植（alloHCT）。患者的ORR为73％（22/30），60％（18例）的患者实现了CR/CRi，4例获得MLFS的患者在血细胞计数恢复前进行了同种异体的HCT，实现了CR。17例进行了MRD分子标记的患者中，8例（47％）实现了MRD阴性（MRD-）。对于ELN有利、中等、不利风险的患者，总体ORR的情况分别为75%、71%和78%，1例患者在治疗疗效评估前死亡。19例患者（63%）接受了同种异基因HCT治疗，4例接受了化疗，3例接受了供体淋巴细胞灌注，4例未接受其他治疗。
中位随访时间为13.3个月，30例患者的OS达到了12个月，无事件生存时间（EFS）达到了9.5个月，CR/CRi患者的中位无复发生存期尚未达到。在17例具备MRD数据的患者中，MRD-患者的中位OS和EFS更长（MRD-患者的OS vs. MRD+患者的OS：NR vs.11.3个月，P=0.048；MRD-患者的EFS vs. MRD+患者的EFS：NR vs.9.5个月，P=0.038）。对于FLAVIDA治疗有反应的患者，从化疗第一天到中性粒细胞和血小板恢复的中位时间分别为33天（95%CI 30-36）和35天（95%CI 31-39）。治疗过程中最常见的3/4级AEs为中性粒细胞减少发热（71%）和菌血症（32%）。
研究结论：对于年轻的成年R/R AML患者，短程维奈克拉与强化化疗方案联合安全、有效，患者的总体ORR可达73%，在治疗缓解的患者中47%的患者达到了MRD-，而且MRD-的患者具备更长的生存获益趋势。